Validation

Monday, 19 June 2017 Validation Hits: 8991

Di kalangan praktisi, istilah untuk hal ini cukup beragam. Pada dasarnya adalah kegiatan validasi terhadap proses sterilisasi menggunakan metode filtrasi. Ada yang memberi istilah 'Validasi Filter', 'Validasi Proses Filtrasi', 'Validasi Sterilisasi Filtrasi'. Tapi apa pun itu, dalam cakupan lingkup validasi harus jelas apa yang akan dibuktikan di sini. Filter memang tidak selalu difungsikan untuk menyaring sehingga menghasilkan produk steril. Sementara proses sterilisasi sendiri, tidak selalu dengan cara filtrasi. Kebutuhan validasi sendiri utamanya muncul saat mana proses sterilisasi produk menggunakan proses filtrasi. Biasanya pada proses Aseptic Filling. Rujukannya bermula pada PDA (Parenteral Drug Adminsitration) Technical Report no.26, Sterilizing Filtration of Liquids, 1997. Kebutuhan untuk menjamin bahwa proses penyaringan menghasilkan produk steril akan dan selalu menghasilkan produk steril sesuai kriteria penerimaannya.

Di WHO GMP for Sterile no.961, Annex 6, 2011, poin 5.4 ada mengatakan: All sterilization processes should be validated. Artinya proses sterilisasi, apapun itu, apakah dengan metode sterilisasi akhir uap basah, pemanasan udara kering, iradiasi, termasuk salah satunya metode filtrasi ini, harus divalidasi, dibuktikan efektifitas sesuai peruntukannya, sehingga terjamin mutu produknya dan aman bagi pasien selaku pengguna produk. Di PIC/S Guide to GMP for Medicinal Product maupun di CPOB 2012, keharusan ini masuk pada annex pembahasan proses produksi produk steril. Sehingga untuk sementara ini, kita boleh menafsirkannya bahwa validasi filter bersifat wajib, masih dalam cakupan penggunaannya untuk proses steril.

Nah, ketika kebutuhan pembuktian jaminan proses filtrasi ini memang benar menghasilkan cairan steril di sisi downstream, ternyata penjabaran ilmiah terhadap hal ini tidak sesederhana ini. Steril berarti bebas mikro-organisme. Validasi proses sterilisasi filtrasi tentunya yang utama adalah hal itu. Namun kajian ilmiah yang detailnya selain dilakukan akademisi juga terutama banyak dilakukan oleh produsen filter, juga memasukkan pembuktian-pembuktian lain di dalamnya. Misalnya pada FDA 21CFR211.65 tentang keharusan setiap material yang kontak dengan produk obat dan makanan selama proses produksinya, harus dibuktikan tidak mempengaruhi bahkan merubah sifat kimia dan fisika produk, apalagi menjadikan produk itu berbahaya untuk dikonsumsi. Material kontak dijabarkan bisa berupa wadah, kemasan, dan juga filter menjadi salah satu halnya. Dikaji dengan pendekatan ilmiah yang disebut dengan Leachables dan Extractables.

Banyak kemudian, entah dari produsen fiter steril, praktisi juga akademisi melalui jurnal-jurnal yang dibuat mereka, membuat pendekatan-pendekatan detail tahapan kegiatan Validasi Sterilzing Grade Filter ini, yang satu dengan lainnya pada dasarnya berusaha memberikan perspektif ilmiah pembuktian efektifitas filter dan proses filtrasi itu sendiri tidak mempengaruhi produk yang difilter. Satu dengan lainnya tidak sama persis, saya coba rangkum secara garis besar seperti poin-poin berikut:

Microbial Challenge Test,  atau lebih spesifik biasa juga disebut dengan Bacterial Challenge Test. Pada dasarnya adalah memberi challenge produk yang sengaja diberi mikroorganisme dengan populasi tertentu pada sisi upstream, dilewatkan filter yang diuji. Kemudian produk di sisi downstream diperiksa masih adakah mikrobial di sana. Pengujian ini sendiri disebut dengan uji Bacterial Retention, dimana pengujian ini satu paket dengan uji di awal yang diberi nama Bacterial Viability. Sebelum dilewatkan filter, bakteri diuji dulu kemampuan hidupnya pada produk uji. Agar tak terjadi keliru interpretasi ketika tak ada tanda kehidupan mikroorganisme, apakah karena memang tersaring filter, atau mati oleh lingkungan produk uji. Sehingga produk uji kemudian dilabeli sebagai kelompok cairan Bakterisidal atau non-bakterisidal. Memberi konsekuensi yang sedikit berbeda pada rangkaian uji Bacterial Retention-nya. Detail pengujian ini sudah memiliki acuan standar di ASTM F-838-15a Standard Test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration.

Compatibilty. Pada dasarnya adalah melakukan pembuktian bahwa proses filtrasi itu sendiri tidak mempengaruhi kondisi filter. Bisa dengan pengujian yang bersifat merusak dengan analisa sifat kimia dan fisika filter itu sendiri. Atau dengan uji tidak merusak (non-destructive test), yang diantaranya dengan cara uji Integrity Test.

Stability. Adalah studi melakukan analisis, kebalikan dari compatibility di atas. Menguji apakah filter tidak mempengaruhi produk yang di filter. Menengarainya pada perubahan sifat kimia maupun fisika. Studi di ruang lingkup ini biasanya spesifik dilakukan dengan sebutan pengujian Leachables dan Extractables. Walaupun memiliki dasar pemikiran yang berbeda, tapi pada akhirnya bermuara pada percobaan yang sama, yaitu menguji apakah ada perubahan kimia dan fisika di sisi downstream produk setelah filtrasi. Pengertian Leachables adalah material filter yang memberi pengaruh pada produk sehingga merubah sifat fisika kimianya. Sementara Extractables adalah produk yang memberi pengaruh perubahan sifat kimia dan fisika pada filter, sehingga memberikan dampak perubahan fisika-kimia pada produk di sisi downstream. Itulah mengapa uji Extractables dilakukan pada kondisi exaggerated.

Apa itu Exaggerated? Mungkin bisa saya beri gambaran seperti ini: Pengujian Leachables, dilakukan pada kondisi normal operasi dengan mengadopasi mimic proses. Biasanya diwakili dengan kondisi suhu, tekanan, waktu dan laju aliran produk. Sementara Extractables dilakukan pada kondisi Exaggerated adalah dengan pertimbangan ilmiah saat uji memberikan kondisi ekstrim (suhu, tekanan, waktu dan laju aliran lebih tinggi) sehingga bila uji ini memenuhi kriteria penerimaan maka bisa disimpulkan untuk kondisi normal juga pasti baik.

Antara Extractables dan Leachables  bila digambarkan dengan diagram Venn adalah sebagai berikut:

Pengaruh Leachables hampir pasti adalah bagian dari pengaruh Extractables. Sementara tidak semua pengaruh Leachables adalah akibat dari Extractables. Perubahan sifat kimia dan fisika pada produk down-stream adalah Extractables, yang memang berasal dari material filter sendiri, atau memang sifat produk yang berubah oleh pangaruh filter (Leachables). Ada kemungkinan kecil dimana Leachables bukan Extractables adalah bila terdapat kemungkinan perubahan sifat produk itu tidak disebabkan oleh filter. Karena pengaruh material lain yang bukan filter sepanjang stream proses filtrasi itu.

Dalam uji Extractables dan Leachables ini, bisa kita buat pendekatan risiko untuk menentukan atribut uji. Pada produk dan fllter low-risk, mungkin bisa diterapkan pendekatan uji non spesifik untuk mengenali perubahan pada produk di sisi down-stream. Mengkin dengan mengukur pH, kondiktifitas, TOC atau mungkin atribut mutu produk. Dalam hal ini kita tidak bisa spesifik melihat apakah itu pengaruh Extractables atau Leachables. Sementara untuk produk dan filter yang terbukti memiliki risiko tinggi, sudah seharusnya pengujian bersifat spesifik. Membuktikan apakah ada jejak material filter di produk (misal: nylon), pembuktian terhadap Extractables, atau jejak spesifik Leachables dengan melihat ketidak konsistenan kadar suatu komponen dalam formula produk antara sisi upstream dan downstream.

Adsorption. Adalah pembuktian bahwa filter tidak menyerap kandungan komponen tertentu pada formulasi produk. Banyak studi sudah dilakukan menemukan kecenderungan bahwa filter tertentu memiliki sifat menyerap kadar pengawet yang diformulasikan dalam produk. Sehingga membuat konsistensi kadar pengawet yang buruk terutama di awal-awal batch-campaign.

Sterilization. Filter steril, pastilah dalam daur hidupnya mengalami cycle sterilisasi, dan kemampuan intergritas filter terhadap hal ini akan tercantum dalam spesifikasi filter. Pengujian ini memastikan bahwa apa yang dijanjikan pada spesifikasi filter mengenai ketahanan proses sterilisasi filter sesuai ketentuannya tidak merubah ataupun berkompromi terhadap kemampuan kinerja filter.

Beberapa studi dengan pengujian spesifik lainnya biasanya juga dilakukan produsen filter untuk melengkapi pengujian yang umumnya dilakukan di atas. Selain yang utama untuk membuktikan kemampuan filter mereka, bisa juga untuk memberikan differensiasi produk agar dianggap memiliki kemampuan lebih terhadap kompetitornya.

Pada cakupan Validasi Filter ini, upaya efektifitas dan efisiensi validasi sebaiknya dilakukan dengan cara kolaborasi antara pengguna filter dan produsen filter. Bagi pengguna filter tentunya hal ini akan memberi tantangan tersendiri bila di lini proses produksinya, pada kenyataanya menggunakan filter lebih dari satu brand. Karena pada dasarnya sebagian data studi diatas bisa jadi sudah dimiliki oleh produsen filter di laboratorium uji mereka. Pengujian lebih lanjut hanya diperlukan terhadap spesifik produk yang diproduksi menggunakan filter itu.

Pitoyo Amrih

• < Prev
• Next >