Validation

Tuesday, 02 January 2018 Validation Hits: 8934

Tulisan ini merupakan lanjutan dari artikel sebelumnya. Masih tentang CV (Cleaning Validation - Validasi Pembersihan). Setelah tahap sebelumnya kita berkutat mencoba menelaah dimana saja kita harus melakukan validasi. Karena bagaimana pun juga melakukan pembuktian pada keseluruhan mesin bidang kontak produk sepertinya adalah sesuatu yang tidak mungkin dilakukan. Kalaupun mungkin, pertimbangan berikutnya pastilah pada masalah sumber daya kita karena pasti di setiap organisasi tidak mungkin memiliki sumber daya yang tak terbatas. Bagaimanapun juga dengan sumber daya yang ada harus memilah mana yang penting dan mana yang lebih dahulu dilakukan. Menganggap semua bidang kontak produk penting untuk diperiksa saat validasi pembersihan, pada dasarnya sama dengan menjadikan semua tidak begitu penting. Dan memilih mana yang penting haruslah memiliki dasar seperti yang sudah diarahkan oleh regulasi, dengan pertimbangan ilmiah dan risiko.

Dan setelah kita menelaah lokasi mana yang harus kita periksa, maka tahap berikutnya, hal yang harus dilakukan menurut saya adalah menentukan pada produk apa simulasi pembersihan itu dilakukan untuk kebutuhan pembuktian pada validasi pembersihan. Artinya kita harus memilih produk sebagai obyek validasi, kemudian lakukan prosedur pembersihan sesuai ketetapannya setelah proses produksi produk tersebut, kemudian kita lakukan pemeriksaan dan pengujian apakah hasil bersihnya memenuhi kriteria penerimaan batas residu apa tidak. Kita bisa melakukan simulasi terhadap semua produk dalam cakupan. Misalnya kalau kita mengambil contoh pada tulisan sebelumnya, ambil contoh pada Mesin Mixer 50 L (lihat tabel pada artikel sebelumnya) ada dua produk yang terlibat di sana. Produk A dan B. Lalu produk apa yang harus kita simulasi saat validasi pembersihan? Apakah prosedur pembersihan setelah proses produk A? Atau produk B? Atau keduanya harus kita lakukan simulasi?

Seperti kata anekdotnya orang-orang validasi: 'if you know nothing, you should do everything'. Jika kita tidak tahu segala pengertahuan pada proses kita, maka mau tidak mau kita harus lakukan validasi terhadap semuanya. Dan kembali kepada pengertian di alenia atas, jika kita lakukan semua, maka tak ada lagi yang dianggap utama harus diperhatikan. Semua dianggap memiliki risiko yang sama. Dan justru itulah hal yang bisa membuat kita berpikiran tidak semestinya ketika sesuatu yang seharusnya memiliki risiko tinggi dianggap memiliki risiko yang sama dengan yang lain. Dan lebih kompleksnya, pada cakupan keseluruhan produksi maka simulasi terhadap semua bisa berarti uji validasi pembersihan pada 8 jenis mesin tersebut pada setiap kemungkinan produk yang diproses terhadapnya. Maka dari tabel tersebut, bisa dihitung ada 25 kemungkinan simulasi validasi pembersihan yang harus dilakukan, setelah proses produk tertentu pada mesin tertentu. Tentunya akan lebih baik (dari sisi perhatian terhadap yang penting, dan dari sisi efisiensi sumber daya) jika kita misal bisa melakukan rationale sehingga hanya perlu simulasi pada satu produk saja, pada setiap mesin. Hanya ada 8 kemungkinan simulasi yang dilakukan. Lalu produk mana saja pada setiap mesinnya yang harus kita validasi prosedur pembersihannya? Rationale inilah yang kemudian membawa kita untuk menetapkan apa yang disebut dengan Worts Case Product.

Lalu apa saja yang bisa dipakai sebagai dasar rationale sehingga kita besa menetapkan sebuah produk adalah worst case product? Setiap produk mengandung zat aktif yang memang kita jadikan tolok ukur residunya untuk meniliai efektifitas validasi pembersihan. Maka dari zat aktif setiap produk tersebut kita perlu data informasi terhadapnya, yang memberi risiko, umum disebut dengan risk-factor, yaitu (namun tidak terbatas padanya - saya perlu tuliskan keterangan ini, karena daftar pertimbangan yang saya tulis adalah kompilasi dari hal yang umumnya menjadi pertimbangan praktisi dalam melakukan telaah validasi pembersihan, namun tentunya tidak menutup kemungkinan ada pertimbangan lain yang unik kasus per kasus):

Solubility. Tingkat kelarutan zat. Kita membuat rationale terhadap setiap produk (yang utamanya direpresentasikan pada zat aktifnya karena pada pembersihan yang kita ukur adalah tolok ukur residu zat aktifnya) terhadap tingkat kelarutannya. Dalam hal tingkat kelarutan ini, ada petunjuk yang umum menjadi acuan yaitu pada US Pharmacopeia, tentang solubility dengan mendeskripsikan reference table terhadapnya, membagi kriteria tiap zat aktif sehingga apakah masuk pada golongan: Very Soluble; Freely Soluble; Soluble; Sparingly Soluble; Slightly Soluble; Very Slightly Soluble; dan (Practically) Insoluble. Dengan pendekatan dari yang very soluble adalah larut pada kurang dari 1 bagian pelarut, sementara yang practically insoluble baru dikatakan larut pada lebih dari 10.000 bagian pelarut. Ada praktisi yang cukup dengan menempatkan tiap zat pada kelompok tersebut kemudian membandingkannya, ada juga yang mengkuantifikasikannya dengan menggunakan skor.

Cleanability. Kemampuan dibersihkan. Ada praktisi yang memasukkan hal ini menjadi satu pertimbangan dengan kajian solubiity diatas. Dengan rationale bahwa zat yang mudah larut adalah zat yang mudah dibersihkan. Sementara ada praktisi lain yang memisahkan dua hal ini, dengan pertimbangan bahwa cleanability tidak hanya melihat zatnya, tapi melihat bidang kontak permukaan yang dibersihkan. Zat yang mudah larut, bisa jadi pada bidang kontak tertentu (material, geometri) menjadi sulit dibersihkan. Umumnya penilaian terhadap hal ini dengan menggunakan skor metode NGT (Nominal Group Technique). Siapa pun yang dianggap memiliki pengetahuan dan kompetensi lapangan yang cukup dalam hal proses pembersihan, diminta menilai kemampuan pembersihan sebuah produk pada sebuah permukaan kontak mesin.

Percent Insoluble. Jika dalam sebuah formulasi ada kelompok zat pada kategori insoluble dan itu tidak hanya pada zat aktifnya saja, ada praktisi yang kemudian perlu untuk memasukkan pertimbangan total zat insoluble tersebut dalam formula. Bisa didekati dengan satuan persen terhadap keseluruhan formula. Semakin tinggi prosentasenya semakin tinggi risiko tidak bersih nya, walaupun kemungkinan residu itu bisa datang dari bukan zat aktif.

Active per Batch. Adalah jumlah zat aktif pada setiap batch dalam satuan berat. Biasanya praktisi membuat herarki risiko berdasar berat, bukan berdasar prosentase zat aktif, karena hal ini juga memasukkan faktor adanya variasi besar batch untuk tiap produk. Prosentase zat aktif lebih besar, bila ternyata produk yang diproses satuan batch-nya kecil, bisa jadi memiliki risiko lebih kecil.

Minimal Therapeutic Dose. Adalah pertimbagan dosis minimal zat aktif pada tiap produk. Semakin kecil minimal dosis terapi maka semakin tinggi risiko bila kondisi 'tidak bersih' terjadi setelah prosedur pembersihan dilakukan.

Toxicity. Perkembangan metode validasi pembersihan bergeser dimana saat ini tidak hanya melihat dari aspek dosis (Dose base), tapi juga dari aspek pengaruhnya terhadap kesehatan (Health base). Sehingga kemudian dimasukkan faktor risiko sifat toksik zat sebagai kajian worst case-nya. Dari sisi toksikologi, hal ini cukup luas. Namun dalam hal aplikasinya pada kajian validasi pembersihan, biasa dipakai beberapa besaran, yang bisa jadi tidak semua besaran tersedia informasinya untuk tiap zat. Ada NOEL (No Observed Effect Level), NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). Yang paling populer digunakan adalah besar LD50 (Lethal Dose 50% pada uji hewan). Yang harus diperhatikan dalam membandingkan angka LD50 antar zat adalah harus benar-benar dipastikan bahwa angka-angka tersebut didasari pada uji yang sama (terutama pada spesies hewan yang sama, dan pada route administration yang sama).

Volume of Production. Bisa didekati dengan jumlah batch per tahun. Ada yang mendekati dengan jumlah rekaman produksi yang sudah berlalu, ada yang kemudian mendekatinya dengan forecast produksi yang akan datang, bila dalam cakupan studi validasi pembersihan memasukkan produk baru yang memang belum pernah diproduksi sebelumnya. Ada juga yang mendekatinya dengan frekuensi produksi bila didapati tiap produk tidak selalu diproduksi pada maximum batch campaign-nya.

Baiklah, sekarang kita coba dekati hal diatas dengan contoh soal simulasi pada artikel saya sebelumnya, kita lanjutkan dengan data-data yang misalnya seperti ini, kita ambil contoh pada kasus Mesin Mixer 100 Liter (lihat artikel sebelumnya) yang kebetulan memiliki beberapa produk yang terlibat. Pertama kita coba lihat data toksikologi, yang contohnya saya tabelkan sebagai berikut:

Kemudian berdasar uraian risk faktor yang saya jabarkan di atas misalnya didapat data seperti di bawah ini:

Dari data di atas, terlihat kita punya cukup rationale untuk menetapkan produk A dan produk E sebagai Worst-case product. Artinya untuk mesin Mixer 100 L ini kita cukup melakukan pembuktian proses pembersihan setelah proses pembuatan produk A dan produk E. Lalu bagaimana bila pada sebuah mesin ada banyak produk dan masing-masing tinggi pada masing-masing risk factor tertentu? Kita bisa dekati dengan memberikan skor risiko terhadap masing-masing faktor. Misalnya risiko paling tinggi 10, paling rendah 1. Definisikan masing-masing skor tersebut. Kemudian beri skor pada tiap risk factor, lalu kalikan setiap risk number tiap risk faktor menjadi satu angka RPN (Risk Priority Number) untuk tiap produk. Ambil Worst case product pada RPN yang paling besar. Dan itu kita berlakukan pada setiap mesin.

Sebenarnya ada lagi pendekatan yang cukup progresif, dimana tidak lagi melihat satu mesin, tapi lihat keseluruhan equipment-train. Artinya wosrt-case product yang didapat tidak hanya berlaku pada setiap mesin, tapi akan didapat satu atau dua worst-case product untuk seluruh equipment-train. Artinya pada cakupan seluruh fasilitas dan produk, pembuktian validasinya hanya pada equipment train yang dilalui worst-case product. Sehingga bila diawal cerita kita mungkin bisa tetapkan 8 simulasi (tiap mesin satu produk), ini kita bisa efisienkan lagi dengan hanya 1 atau 2 studi simulasi validasi pembersihan mewakili seluruh cakupan fasilitas. Tentunya, sesuai rekomendasinya, masing-masing diminta 3 kali pembuktiannya.

(bersambung)

Pitoyo Amrih

Referensi:

1. US Pharmacopeia 38; Reference Tables, Description and Solubility, USA, 2015

2. Parlane, Maurice; Cleaning Validation, Theory and Practice; ISPE PV Team, CBE Pty Ltd, Australia, 2017.

3. Hartman, Jeffrey L, Julia O'Neill & Richard J Forsyth; Material of Construction Based on Recovery Data for Cleaning Validation: Pharmtech.com; 2007.

4. Cornell University, Dose-Response Relationships in Toxicology, USA, 1993.

• < Prev
• Next >